ステロイド（副腎皮質ステロイド）の作用機序

本文ノート

「ステロイド」は、コレステロールから作られる、同じ骨格をもつホルモンと、その仲間の薬をまとめた呼び名です。臨床で「ステロイド」と言うときは、多くの場合、副腎皮質が作る糖質コルチコイド（グルココルチコイド）と、それをもとに作られた薬を指し、このページで扱うのもこの薬です。筋肉を増やす目的で乱用されるアナボリックステロイドは、男性ホルモン（テストステロン）に似せた別の薬で、結合する受容体も働きも違います。

体の中のステロイド：HPA軸とストレス

コルチゾールの分泌は、視床下部・下垂体・副腎の軸（HPA軸）が調整しています。視床下部が副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を出し、下垂体が副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を出し、副腎皮質がコルチゾールを作ります。増えたコルチゾールは視床下部と下垂体に働いて、上位の分泌を抑えます（負のフィードバック）。分泌には1日のリズムと、より短い周期の波があります¹。

心理的な苦痛、体への負担、組織の損傷はHPA軸を働かせ、コルチゾールを速く大きく増やします。炎症で増えるIL-1、TNF、IL-6も視床下部を刺激し、増えたコルチゾールがそれらのサイトカインを抑えます。炎症とHPA軸をつなぐ二つめのフィードバックです¹。数秒で働く交感神経・副腎髄質の経路との関係は自律神経で扱います。

薬のステロイドは、この仕組みを、ふだん体が作る量を大きく超える濃度で使うものです。同じ受容体が全身の細胞にあるため、効き目と副作用は同じ仕組みから生じます。筋骨格の痛みへの注射では、短期に痛みが減っても中期から長期には結果が逆になる場合があり³、長期の内服では骨・筋・血糖・副腎などに幅広い影響が出ます²。注射や内服は医師が判断する治療で、セラピストは、注射歴と服薬を聞き、注射のあとの負荷を調整し、受診が必要なサインに気づく役割を担います。

少し掘り下げる

受容体から遺伝子へ

糖質コルチコイドは脂に溶けやすく、細胞膜を通り抜けて、細胞質にある糖質コルチコイド受容体（GR）に結合します。結合する前のGRは、熱ショックたんぱく質などのシャペロンと複合体を作っています。ステロイドが結合したGRは核へ移り、遺伝子の働きを変えます。その変え方は、三つに分けて説明されます¹。

研究によっては、ゲノムの最大20%の遺伝子がステロイドで調節されるとされます。GRが結合する場所は組織や細胞の種類によってほとんど重ならず、DNAが結合しやすい状態に開いているかどうかが関わると考えられています¹。同じ薬が、免疫の細胞、骨、筋、皮膚で違う反応を起こす理由の一つです。

炎症の何を抑えるのか

ステロイドは、炎症の始まりから終わりまでの複数の段階に働きます¹。

• 炎症を広げる信号：IL-1β、IL-6、TNFなど多くの炎症性サイトカインの遺伝子の働きを抑えます。同時に、MAPキナーゼの働きを弱めるDUSP1（MKP-1）、NF-κBを抑えるGILZ、細胞質でNF-κBを抑えるIκBαなど、炎症を抑えるたんぱく質の遺伝子の働きを強めます。IκBαがどこまで寄与するかには議論があります¹。
• 白血球の集まり：血管の内側の細胞の接着分子（E-セレクチン、ICAM-1、VCAM-1）と、白血球を呼び寄せるケモカインを減らし、白血球が組織に出ていく量を減らします。アネキシンA1も白血球の集まりを妨げます¹。
• 血管の反応：炎症による血管の拡張と透過性の高まりを抑え、腫れの元になる血漿の漏れを減らします¹。
• 炎症の終わり：マクロファージに、死んだ細胞や組織のかけらを取り込む遺伝子の働きを持たせ、炎症の収束を進めます¹。

一方で、ステロイドはコラーゲンの沈着、表皮の再生、新しい血管の形成といった、傷の修復の過程も抑えます。炎症から治癒へ移る時期には、ステロイドの働きが弱まることが大事な要素かもしれないと考えられています¹。組織が作り直される過程は組織の治癒とリモデリングで扱います。

プロスタグランジンとロイコトリエンが減る経路

炎症の場では、ホスホリパーゼA2が細胞膜のリン脂質からアラキドン酸を切り出し、シクロオキシゲナーゼ（COX）がプロスタグランジンを、リポキシゲナーゼがロイコトリエンを作ります。これらの脂質の伝達物質（エイコサノイド）は、血管を広げ、透過性を高めます¹。プロスタグランジンE2は侵害受容器の感度も上げます（末梢感作）。

ステロイドが結合したGRはアネキシンA1の遺伝子の働きを強め、アネキシンA1がホスホリパーゼA2によるアラキドン酸の放出を妨げます。さらに、GILZがNF-κBを抑えることで、炎症で増えるCOX-2も減らします¹。NSAIDsがCOXという酵素を直接止めるのに対し、ステロイドは遺伝子を介して、その上流とCOX-2の量の両方に働き、プロスタグランジンとロイコトリエンの両方を減らす方向に働きます。

さらに掘り下げる

遺伝子を介さない速い作用

遺伝子を介する作用は時間の単位で現れますが、ステロイドには、遺伝子の働きの変化によらず、数秒から数分で現れる作用もあります。ステロイドが細胞膜に入り込んで陽イオンの通り方を変える、GRから離れたシャペロンの成分が細胞の中の信号の流れを弱める、GRがミトコンドリアへ移る、などが報告されています¹。どの作用が臨床の効き目にどれだけ寄与するかは、まだはっきりしていません。

分かっていることと仮説

使われ方：内服・注射・外用

内服や点滴は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、血管炎、喘息の悪化、炎症性腸疾患など、全身の炎症性の病気に使われます²。注射は、関節の中（膝、肩など）、腱や腱鞘のまわり、肩峰下、足底の踵などに行われます^3,4,5,6。腰の神経根の痛みへの硬膜外注射の位置づけは腰痛の評価と治療の進め方で扱います。

局所に使った薬も全身に吸収されます。関節内注射のあと、血液中のコルチゾールは数時間で下がり始め、多くは24〜48時間で最も低くなり、元に戻るまでに1〜4週、ときにそれ以上かかります⁹。吸入・外用・目への投与でも、副腎の抑制を起こすほど吸収されることがあります²。

筋骨格の痛みへの注射：短期と長期

注射で痛みが減る大きさと続く期間は部位によって違い、Coombesらは、注射への反応を部位をまたいで一般化しないよう述べています³。外側上顆痛の結果は、痛みが早く減ることと、組織が長く負荷に耐えられることが同じではないことを示す例です。膝の軟骨の厚さは、臨床的に意味のある差の大きさがまだ決まっていない指標ですが⁶、繰り返しの注射が関節の構造に影響しうることを示しています。肩は肩の評価と治療の進め方、踵は踵の痛みの評価と治療の進め方で扱います。

腱・腱膜への影響と、局所の副作用

局所のステロイドが腱に与える影響を調べた50の研究（ヒト13、動物36、両方1）の系統的レビューでは、コラーゲンの並びの乱れと壊死、線維芽細胞の増殖と生存の低下が報告され、コラーゲンの合成の低下は17の研究で示されました。腱の力学的な性質を調べた18の研究では、低下6、上昇3、変化なし9で、9研究のデータを合わせた解析では低下の方向でした⁷。多くが細胞と動物の研究で、ヒトの腱で同じことがどの程度起こるかは分かっていません。

臨床では、腱と足底腱膜の断裂が報告されています。腱障害の試験で注射を受けた991名のうち、重い有害事象は1名（0.1%）で、腱の断裂でした³。踵の痛みの試験では、注射を受けた699名のうち足底腱膜の断裂が2件、注射部位の感染が3件で、重い有害事象は十分に報告されておらず、より高い危険を否定できないとされています⁵。関節の外への注射の有害事象をまとめた系統的レビュー（87研究）では、重い有害事象が0〜5.8%、軽いものが0〜81%で、皮膚の萎縮（5研究で1.5〜40%）、色素が抜けること（3研究で1.3〜4%）、蜂窩織炎、腱の断裂、足底の脂肪の萎縮、注射のあとの痛みの強まりが報告されていました。足底腱膜炎765例の後ろ向きの研究では、足底腱膜の断裂51例のうち44例が注射に関連していました。研究ごとに対象と報告の仕方が違い、頻度はまとめて計算できないとされています⁸。

全身への影響

多くの副作用は量と期間に関係しますが、ほとんどの副作用で「この量・この期間までなら起こらない」という境目は決まっていません²。

セラピストが見るべきこと

臨床での使い方

役割の線引き

注射の適応、薬の種類と量、減らし方とやめ方は医師が判断します。減らし方には根拠にもとづく一律の手順がなく、病気と人に合わせて決められています²。セラピストは量や飲み方について助言せず、観察したこと（痛みの経過、筋力、皮膚、血糖の記録、気分）を記録して共有します。

注射のあとの数日

注射のあとの安静を確かめた研究は限られています。膝の炎症性関節炎（関節リウマチなど）の91名で、関節内注射のあと病院で24時間ベッド上の安静をとる群と、外来で注射してそのまま帰る群を比べた試験では、どちらも3週で良い方向に変わり、12週では安静の群で痛み、こわばり、膝の周径、歩く時間、CRPがよく、その差は24週まで続きました¹⁰。炎症性関節炎の膝での1つの古い試験で、腱や足底腱膜への注射にそのまま当てはめることはできません。

腱や腱膜のまわりへの注射のあと、いつ・どれだけ負荷を戻すのがよいかを比べた試験は、このページで確かめた範囲では見つかりませんでした。以下は臨床の考え方です。まず医師の指示を確かめ、指示がなければ、注射から数日は、ジャンプ、全力の走り、大きな遠心性の負荷など急に大きな力がかかる動作を避け、痛みの出ない範囲の動きと軽い運動を保ちます。理由の一つは、局所のステロイドが腱のコラーゲンの合成と力学的な性質を下げうるという、主に細胞と動物の研究の結果です⁷。

痛みが減った時期に負荷を上げすぎない

注射で痛みが減った時期は、組織が負荷に耐えられるようになった時期とは限りません。外側上顆痛では短期の差が中期以降に逆転しました³。競技や仕事の負荷を一度に戻すのではなく、回数・重さ・速さを一つずつ増やし、筋力やかかと上げの回数など痛み以外の指標と、翌日の反応で進め方を決めます。一方、凍結肩では、注射に自宅での運動とストレッチを組み合わせると中期にも上乗せがある可能性が示されています⁴。この時期は、休む時期ではなく、計画どおりに運動を進める時期として使います（翌日の反応の見方は組織の治癒とリモデリング）。

注射歴を聞き、糖尿病の人の足を見る

注射歴は、部位・回数・時期を聞いて記録します。膝に12週ごとの注射を2年続けた試験では、痛みは変わらず軟骨の減りが大きかったため⁶、繰り返しの注射の情報は医師と共有する価値があります。局所の注射のあとも数週は全身への影響が残りうるため⁹、ほかの注射や内服と重なっていないかも確かめます。

糖尿病のある人では、注射のあと数日の血糖の上昇（膝の関節内注射の報告）⁹と、感染に気づきにくいこと²を合わせて考え、足の皮膚、傷、熱感、腫れ、感覚を毎回確かめます。

長く内服している人の運動

長期の内服では、近位筋の筋力低下が数週から数か月で出ることがあり、抵抗運動と持久運動がその萎縮を和らげる可能性があります²。立ち上がり、階段、腕を上げる動作の変化を記録しながら運動を続け、骨がもろくなっている可能性を考えて、転倒の危険や大きな衝撃を伴う運動は慎重に選びます。長期のステロイド使用は骨折のレッドフラッグの一つです（レッドフラッグ・安全管理）。距骨の骨壊死は距骨の成り立ちでも扱います。

患者説明への変換

ステロイドは、体がもともと作っているホルモン（コルチゾール）をもとにした薬で、細胞の中で炎症の信号を抑えます。注射で痛みが軽くなった時期は、組織が元の強さに戻った時期とは限らないので、負荷は少しずつ戻していきましょう。

「ステロイド」と聞いて筋肉増強剤を思い浮かべる患者には、「筋肉を増やすために乱用されるステロイドとは別の薬です」と伝えます。注射については、「効き方は場所によって違い、短い期間は痛みが軽くなることがある一方、長い目で見ると、注射をしなかった場合と変わらない、または逆になる結果もあります。受けるかどうかは医師と相談してください」と、短期と長期を分けて伝えます。

注射のあとは、「医師から別の指示がなければ、数日は、急に大きな力がかかる動きを控えましょう。痛みが軽くても、運動は回数を少しずつ増やします」と伝え、「注射したところが赤く熱を持つ、熱が出る、急に切れたような感じがした場合は、次の予約を待たずに医師に連絡してください」と受診の目安も伝えます。糖尿病のある患者には、「注射のあと数日は血糖が上がることがあります。血糖の測り方や薬の調整は、主治医に確認しておきましょう」と伝えます。

内服している患者には、「自分の判断でやめたり減らしたりすると、体が自分で作るホルモンが足りなくなることがあります。気になる副作用があれば、まず医師に相談してください」と伝え、体重や気分、睡眠の変化の訴えは本人の言葉のまま記録して共有します。

言い換え